Acouphènes : Quels sont les risques liés à l’exposition au bruit associée aux agents ototoxiques

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Les effets de synergie entre le bruit et les substances ototoxiques ne sont pas encore clairement démontrés, et les modes d’action ne sont pas totalement élucidés. Cependant, il existe un risque réel démontré par certaines études pour des niveaux de bruit et des concentrations en agents ototoxiques élevées. Il est donc prudent d’agir malgré le manque de connaissance sur les seuils et les mécanismes pouvant entraîner des séquelles.

Le mécanisme des effets du bruit sur l’audition est maintenant bien connu, ce qui n’est malheureusement pas encore totalement le cas des effets des agents ototoxiques. Pour le grand public, les agents ototoxiques les plus à craindre sont les médicaments.

Le terme d’ototoxicité désigne les perturbations, transitoires ou définitives, de la fonction auditive, vestibulaire ou des deux à la fois, induites par des substances chimiques. En dépit de multiples travaux de recherche consacrés à ce sujet depuis plusieurs décennies, les mécanismes d’action des substances incriminées sont loin d’être entièrement élucidés. Elles agissent toutes au niveau de l’oreille interne, au niveau de l’organe des sens (cochlée ou vestibule). Aucune atteinte au niveau de l’oreille moyenne ou externe n’a été signalée.

Différents symptômes peuvent apparaître suite à une prise de produits ototoxiques :

acouphènes : manifestés par des sifflements et des bourdonnements d’oreilles persistants. Ces bruits sont d’autant plus stressants qu’ils ne proviennent pas d’une source sonore extérieure

hypoacousie : correspondant à une diminution de la perception des sons

vertiges : troubles de l’équilibre (sensation de rotation accompagnée de nausées, voire de vomissements ou, plus souvent, simple sensation d’ébriété aggravée par l’obscurité).


Actuellement, plus d’une centaine de produits ototoxiques sont répertoriés avec des origines variables. Deux grandes origines pour ces substances peuvent être retenues :


  • les agents ototoxiques d’origine professionnelle : comme les solvants aromatiques ou chlorés par exemple

  • ceux qui sont d’origine extraprofessionnelle. pour ces derniers, deux circonstances d’ototoxicité sont généralement rencontrées :

  • Soit par un traitement administré par voie générale (prise de comprimés par voie orale, ou bien injection par voie intramusculaire ou par perfusion)
  • Soit par un traitement sous forme locale, par administration de gouttes auriculaires.

Les substances ototoxiques les plus fréquemment rencontrées sont les suivantes :

Les médicaments

Ils sont prescrits pour lutter contre certaines pathologies, allant du traitement de migraines jusqu’à celui de cancers… Mais les médicaments ont certaines fois pour effet secondaire d’être ototoxiques. Ils seront favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée de traitement, une insuffisance rénale préexistante (entraînant la mauvaise élimination du composé et donc sa persistance dans l’organisme), ou bien encore, par l’association avec d’autres produits ototoxiques.

Les antibiotiques

  • aminoglycosides

Il s’agit notamment de la streptomycine, néomycine, gentamicine, kanamycine, amikacine, sisomycine, netilmycine, dihydrostreptomycine, utilisés pour traiter les infections produites par des bactéries grams négatifs. Voici des exemples de posologie concernant deux antibiotiques de la famille des amynoglycosides dont les effets ototoxiques sont bien connus aujourd’hui

  • gentamicine : administrée à 3mg/kg/j, à raison de 2 à 3 injections intramusculaires quotidiennes
  • streptomycine : la posologie varie entre 0,5 à 1,5 g/L chez un sujet avec fonctionnement rénal normal. Chez un insuffisant rénal, il faut adapter la posologie tout en surveillant régulièrement les fonctions rénale, cochléaire et vestibulaire.

Ils sont tous potentiellement ototoxiques, que ce soit après administration intraveineuse ou intramusculaire, par voie orale, locale ou par aérosols. La surdité qui est générée est généralement bilatérale, symétrique et définitive.

  • macrolides

L’érythromycine est un antibiotique qui n’a pas été encore vu comme ototoxique lorsqu’il est pris par voie orale (en moyenne 1 g/j), par contre il l’est lors d’administration par voie intraveineuse à forte dose (2 à 4 g/j, voire plus). Les effets observés, habituellement réversibles, sont une perte d’audition bilatérale, dose-dépendante, avec association d’acouphènes.

salicylés et autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Citons l’acide acétylsalicylique (plus communément appelé aspirine (1 à 3 g/j), le diclofenac (enfants : 2 à 3 mg/kg/j ; adultes : 150 mg/j maximum), l’ibuprofène (20 à 30 mg/kg/j), l’indomethacine, le ketoprofène, le naproxène, le piroxicam (20 mg/j) ou encore le phénylbutazone. Ces médicaments sont ototoxiques lorsqu‘ils sont administrés à de fortes doses et lors d’un traitement au long court. Il s’agit principalement d’acouphènes et de pertes auditives variant de 10 à 40 dB. Les effets sont réversibles après arrêt du traitement.

Les diurétiques

Les diurétiques tels que le furosémide (20 à 40 mg/j), l’acide éthacrinique ou encore le bumétanide (1 à 3 mg/j) ont une ototoxicité dose-dépendante accompagnée d’acouphènes, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, mais des pertes auditives irréversibles furent également décrites. Ce sont les insuffisants rénaux qui sont en priorité affectés, car si pour une personne saine, la demi-vie du furosémide est d’environ 30 minutes, pour une personne en insuffisance rénale, la demi-vie peut atteindre 10 à 20 heures.

Les médicaments anticancéreux (chimiothérapie)

Parmi eux, la cisplatine (50 à 100 mg/m² de surface corporelle, la vincristine (adulte : 1.4 mg/m² ; enfant : 1 à 2 mg/m²), la vinblastine (adulte : 4 à 7 mg/m² ; enfant : 2.5 mg/m²), la carboplatine (400 mg/m²/mois), le bléomycone (10 à 20 mg/m² et jusqu’à dose cumulative de 300 mg/m²) sont utilisés dans le cas de traitements du cancer. La cisplatine est le produit le plus ototoxique, entraînant une surdité irréversible accompagnée d’acouphènes transitoires ou permanents. Concernant les autres médicaments anticancéreux, des cas isolés d’acouphènes et de baisse d’audition ont été rapportés. 

Les antipaludéens

La quinine et la chloroquine (traitement curatif : 5 mg/kg/j ; traitement préventif :100 mg/j chez l’adulte quel que soit le poids) peuvent entraîner des effets réversibles si elles sont utilisées à faibles doses (acouphènes, vertiges et/ ou perte auditive). Cependant, une surdité définitive peut apparaître lors d’administrations à fortes doses. Concernant les autres antipaludéens, des acouphènes peuvent être causés par l’hydroxychloroquine (adulte : 200 à 400 mg/j ; enfant (> 6 ans) : 10 à 20 mg/kg/j) et la primaquine. En plus de ces effets, la quinidine (8 mg/kg) peut entraîner une perte auditive et des vertiges. Enfin, la pyrimethamine peut provoquer une perte auditive.

Les solvants

Le toluène est un bon exemple, on le rencontre fréquemment dans les industries, car il entre dans la composition des peintures, vernis, encres d’imprimerie, de colle et agents dégraissants, sert de matière première pour la fabrication de nombreux produits chimiques tels que le benzène, phénol, colorants, explosifs, produits pharmaceutiques… On retrouve le styrène (dans la fabrication de matières plastiques et de résines renforcées à la fibre de verre), mais aussi le xylène ou encore l’éthylbenzène. Ces solvants sont très volatiles et présentent donc une grande toxicité pour les personnes qui les inhalent.

Les gouttes auriculaires

Ce mode d’exposition est plus anecdotique que l’ingestion ou l’inhalation vus précédemment, mais il ne faut pas l’exclure pour autant.

On regroupe dans cette catégorie les traitements locaux par gouttes auriculaires pour traiter des otites ou diverses douleurs d’oreille, qui peuvent contenir des substances ototoxiques (gentamicine, neomycine, etc …) pouvant affecter l’oreille lorsque le tympan est perforé, mais également les anesthésiques locaux-régionaux (lidocaïne et bupivacaïne) pouvant provoquer acouphènes et vertiges.

Les deux principales substances ototoxiques auxquelles est exposée la population extraprofessionnelle sont les antibiotiques et l’aspirine. En effet, outre la population consomme très régulièrement ces deux agents.


L’exposition aux antibiotiques touche la quasi-totalité de la population. En France, la consommation d’antibiotiques en ville est particulièrement importante voire même trop importante.

L’aspirine est également fréquemment utilisée par bon nombre de personnes pour soigner les maux de têtes, douleurs dentaires, fièvres, maux de ventre…La consommation de ce médicament est très importante. La posologie maximale pour l’aspirine chez un adulte est de 2 g par dose sans dépasser 6 g par jour en 3 à 4 prises.

Pour cette population, la voie d’exposition principale est celle de l’ingestion, lors de la prise de médicaments pour soigner une maladie.

L’exposition par voie cutanée, il s’agit de toxicité locale par contact (par exemple, les traitements par gouttes auriculaires), reste somme toute très minoritaire par rapport à l’ingestion. En effet, un traitement local pour une affection au niveau des oreilles est nettement mois fréquent que pour les autres pathologies (migraine, grippe…) qui nécessitent un traitement souvent plus long, et dont le principal mode de traitement est la prise orale de médicaments. Quant à la voie par inhalation, l’exposition est faible, car il s’agirait de personnes utilisant des produits à base de solvants ayant des effets ototoxiques lors de travaux à but personnels (utilisation de peintures, etc….).

Population professionnelle

La substance ototoxique cible pour les travailleurs est le solvant. Le toluène et le styrène comptent parmi les produits chimiques les plus utilisés dans l’industrie.

Les personnes travaillant dans les entreprises utilisant du solvant sont fortement exposées car elles sont susceptibles d’inhaler le solvant durant toute leur journée de travail, c’est-à-dire durant environ 8 heures.

Pour cette population, deux voies majeures d’exposition sont à considérer :

  • L’inhalation : cette voie est majoritaire dans les industries qui utilisent des solvants dans les process de fabrication (toluène, styrène, …). Plus de 520 000 personnes travaillent dans des industries produisant et/ou utilisant des résines polyester, et au moins 30 000 professionnels sont directement exposés au styrène. Très souvent, les solvants ont la propriété d’être volatils, et comme ils sont très largement répandus dans ce genre d’activités, le risque d’inhalation est donc extrêmement important.
  • L’ingestion : il arrive qu’un salarié soit sous traitement médical (antibiotique, aspirine, …) et que les médicaments qu’il prend ont des effets secondaires ototoxiques. Généralement, ces traitements sont pris par voie orale, mais il arrive que dans certains cas, ils soient sous forme intraveineuse (chimiothérapie notamment).
  • La voie d’exposition cutanée est minoritaire par rapport aux deux précédentes. Le solvant est essentiellement utilisé pour le lavage des mains par les travailleurs.

Mode d’action des substances ototoxiques au niveau de l’oreille

Antibiotiques aminoglycosidiques (AA)

Les AA agissent au niveau des cellules sensorielles, c’est à dire la cochlée (organe de Corti, principalement au niveau des CCE), ou les organes vestibulaires. Le mécanisme d’action des AA sera détaillé pour l’organe cochléaire, car c’est à ce niveau que se feront les pertes d’audition.

Malgré leur petite taille (poids moléculaire de 400 à 600), les AA traversent mal les membranes biologiques par simple diffusion. La pénétration intracellulaire de ces molécules se fait donc essentiellement par des mécanismes de transport actif, tels que l’endocytose par exemple. Les AA vont pénétrer dans la cochlée en traversant la barrière hémato-labyrinthique au niveau de la strie vasculaire, pouvant alors contaminer l’endolymphe et la périlymphe. Une fois dans l’endolymphe, les CCE sont principalement touchées : d’abord les cellules du premier rang, puis celles du deuxième rang et enfin, lors de lésions plus massives, celles du troisième rang (à noter que les cellules ciliées internes et les cellules de soutien ne sont endommagées que si l’intoxication est sévère).

Les lésions cochléaires touchent au départ principalement la base de la cochlée, ce qui correspond aux fréquences élevées, entre 8 et 12 kHz. Si la durée du traitement augmente, ces lésions remontent dans la cochlée jusqu’à l’apex, c’est-à-dire dans la zone de perception des basses fréquences.

D’après plusieurs études, les AA seraient responsables de l’inhibition réversible de la transduction mécano-électrique, par l’obstruction de la bouche du canal de transduction (située au sommet de chaque stéréocil) lorsque celle-ci est dans sa phase ouverte, interdisant donc le passage des ions K+, Na+2+ ou encore Ca.

Il est important de noter que l’élimination cellulaire des AA est un phénomène extrêmement lent (la gentamicine a été retrouvée dans les CCE de la cochlée d’un cobaye jusqu’à un an après la fin du traitement…).

Diurétiques

les diurétiques pénètrent dans l’endolymphe via la strie vasculaire, mais à la différence des AA où l’organe de Corti est celui qui subit les lésions, les diurétiques vont quant à eux s’attaquer à la structure cochléaire (la strie vasculaire) qui a pour rôle la genèse des gradients ioniques et le maintien des différents équilibres entre l’endolymphe et la périlymphe. Des œdèmes cellulaires au niveau de la strie vasculaire sont observés (augmentation de volume de certaines cellules). Par conséquent, une perturbation des équilibres ioniques apparaît, une surdité temporaire peut donc s’installer.

Salicylates

L’acide salicylique pénètre dans l’endolymphe comme les AA, c’est-à-dire par la strie vasculaire. Celui-ci engendre alors plusieurs effets :

  • modification des équilibres ioniques ;
  • modification des déplacements de la membrane basilaire ;
  • modification de la perméabilité membranaire des CCE ;
  • inhibition au niveau de la strie vasculaire de la synthèse de la prostaglandine.

L’acide salicylique, en perturbant les cellules qui sont le moteur de l’amplification cochléaire, engendre alors une vibration de l’organe de Corti qui va se transmettre jusqu’au tympan, entraînant ainsi des acouphènes couplés à une surdité temporaire.

Solvants

Les solvants ont pour organe cible les CCE de l’organe de Corti. Ils ne s’attaquent pas aux cellules ciliées internes, mais empoisonnent les CCE par leur pôle basal, ce qui entraîne une fatigue et donc une diminution des performances dans le traitement des informations auditives par le nerf auditif.

Toxicité locale par contact

Des différences existent entre les résultats observés par l’expérimentation animale et ceux de l’observation clinique, ceci en raison notamment d’anatomies qui sont loin d’être identiques entre l’animal et l’homme.

Les mécanismes d’action ne sont pas, à l’heure actuelle, totalement élucidés. Un certain nombre de points qui seront développés ci-après, indique que les gouttes auriculaires ont des difficultés pour atteindre l’oreille interne :

Avant de l’atteindre, les gouttes instillées dans le conduit auditif externe, doivent d’abord passer au niveau de l’oreille moyenne : si le tympan n’est pas perforé, les gouttes auront des difficultés à le franchir pour gagner l’oreille interne ;

De plus, lors d’une otorrhée (écoulement de liquide), il existe un gradient de pression positif qui se déplace dans le sens inverse de celui que prennent les gouttes auriculaires ;

La stagnation des sécrétions dans l’oreille moyenne constitue une barrière au passage des gouttes auriculaires.

Certaines études épidémiologiques menées en milieu industriel ont conduit leurs auteurs à supposer l’existence d’un effet de synergie entre le bruit et les solvants.

Mode d‘action du bruit et des substances ototoxiques sur l’organisme

En ce qui concerne les solvants et les antibiotiques aminoglycosidiques (AA), les chercheurs émettent une hypothèse qui permettrait d’expliquer un effet de synergie : les solvants comme les AA empoisonnent les CCE par leur pôle basal, et perturbent le mécanisme de transduction ; cet empoisonnement laisse présumer une fatigabilité accrue et donc une fragilité plus grande lors d’une exposition au bruit.

Jusqu’à ce jour la potentialisation des effets du bruit par l’aspirine est encore controversée et ne semble pas faire l’unanimité dans les milieux scientifiques et médicaux. En ce qui concerne les diurétiques et les anti-tumoraux, aucun effet de synergie n’a été mis en évidence mais un risque accru de déficit auditif lors d’une exposition au bruit est très probable. Pour les diurétiques, des études expérimentales et des cas cliniques ont montré qu’il existe une synergie entre les effets ototoxiques des antibiotiques et ceux des diurétiques. Par ailleurs une étude a révélé la potentialisation par un diurétique (le furosémide) des effets ototoxiques de certains métaux lourds comme le cadmium.

Lacunes réglementaires

Actuellement, en France il existe de grandes lacunes réglementaires concernant la co-exposition du bruit et des agents ototoxiques.

En effet, le décret n°88-405 du 21 avril 1988, relatif à la protection des travailleurs contre le bruit, stipulant la valeur limite de 85 dB(A) (pour une journée de travail de 8 heures) est faite pour des sujets sains, c’est-à-dire qu’il n’y a aucune prise en compte de la fragilité de l’oreille interne due à des substances ototoxiques. Il se pose clairement la question de la pertinence de cette valeur lorsque la personne est exposée à la fois au bruit et à des agents tels que les antibiotiques, les diurétiques, les solvants. Il se pourrait en effet que cette valeur de 85 dB se révèle dangereuse pour des sujets affectés par des substances ototoxiques.

En conclusion, plusieurs groupes de population peuvent être exposés à diverses sources (bruit, médicaments, solvants, …) pouvant entraîner des pertes d’audition réversibles ou non.

Concernant la population extraprofessionnelle, il n’est pas évident de pouvoir la déterminer de manière claire et précise, car sur 60 millions de personnes que compte la France, il serait illusoire de déterminer quelles sont les personnes sous traitements médicamenteux et exposées au bruit de surcroît, pour déterminer celles qui pourraient présenter des problèmes d’audition. De plus, pour certaines pathologies graves, comme dans le cas d’un cancer, un problème d’éthique peut se poser : ne vaut-il pas mieux guérir le malade de son cancer, quitte à garder des séquelles auditives (même irréversibles) dues au traitement anti-cancéreux qu’il a subi.

Parmi elles, des populations sont considérées comme plus à risque, car plus exposées : les populations professionnelles et celles qui sont à l’interface entre professionnelle et extraprofessionnelle, où les niveaux de bruit sont beaucoup plus importants, sachant qu’il est dans le domaine du possible de prendre en compte l’aspect co-exposition bruit - substance ototoxique dans le cadre d’une réglementation. Cette population est également plus facile à déterminer, à caractériser (niveaux d’exposition), à comptabiliser, donc à suivre.

Afin de réduire l’impact de la co-exposition du bruit et des agents ototoxiques, il serait bon d’agir dans le but de diminuer les pertes auditives dues au bruit et aux substances chimiques. Pour cette partie, l’intérêt concernant les agents ototoxiques sera porté uniquement sur les solvants car c’est véritablement la substance pertinente pour l’exposition dans le monde du travail.

Les recommandations peuvent s’axer essentiellement autour des objectifs suivants : diminuer l’exposition au bruit et/ou aux substances ototoxiques. Ceux-ci se déclineront en deux objectifs opérationnels : diminuer l’exposition à la source et protéger les travailleurs de l’exposition.

Diminuer l’exposition à la source

Il paraît en effet pertinent de vouloir agir directement sur les émissions sonores en diminuant les niveaux d’exposition.

Afin de réduire l’exposition au bruit, il faudrait revoir la réglementation car il se pourrait que la valeur limite des 85 dB(A) ne soit pas suffisante pour une co-exposition En cas d’adaptation de la réglementation et de la baisse de la valeur maximale, l’action peut se dérouler à la source : afin de baisser le nombre de décibels émis par les machines, les employeurs peuvent optimiser les équipements par une meilleure maintenance et agencement des lieux, changement de motorisation, aménagement des processus de fabrication, capotage des machines, nouvelles technologies,…

Toutes ces actions nécessitent malheureusement des coûts et des investissements lourds pour les entreprises. Qui serait prêt à financer de tels programmes ?

L’autre façon de réduire l’exposition à la source serait d’agir sur les agents chimiques c’est-à-dire les solvants pour le monde du travail.

De la même façon que pour le monde professionnel, des actions vont être proposés répondant aux objectifs opérationnels : diminuer l’exposition à la source et protéger les personnes

Diminuer l’exposition à la source

Afin de limiter les risques liés à la co-exposition, il conviendrait de diminuer l’exposition des personnes aux nuisances sonores : les actions menées par les pouvoirs publics en matière de lutte contre le bruit doivent donc être poursuivies.

En particulier, les exigences réglementaires relatives aux nuisances sonores doivent être respectées. La loi n°92-1444 du 31 décembre 1992 impose la prise en compte du bruit dans tout projet neuf d’infrastructure routière et lors de la transformation significative d’une voie existante. Elle s’intéresse également au niveau de bruit ambiant à proximité d’activités industrielles, artisanales ou commerciales. A noter que la directive européenne 2002/49/CE du 25 juin 2002 impose une cartographie du bruit et des plans d’action destinés à lutter contre les nuisances sonores dans l’environnement, en particulier en ce qui concerne les infrastructures de transport.

Un rôle important peut également être joué par les collectivités locales. En effet, la prévention des nuisances sonores consiste, d’une part à éviter d’implanter des sources de bruit à proximité de bâtiments ou de zones sensibles (habitats, établissements de soin ou d’enseignement, zones calmes à préserver…) ; d’autre part, à éviter d’installer des populations dans des zones soumises à des bruits excessifs. Les objectifs de réduction des nuisances sonores peuvent donc être intégrés aux différents outils dont disposent les collectivités locales : plan local d’urbanisme et plan de déplacements urbains.

Protéger les personnes

La qualité acoustique des bâtiments pourrait être améliorée par la prise en compte de critères acoustiques dès la conception des bâtiments, aussi bien en ce qui concerne l’insonorisation contre les bruits intérieurs que contre les bruits d’origine extérieure. Pour cela, il conviendrait de sensibiliser les maîtres d’ouvrage et de parfaire la formation des maîtres d’œuvre en matière de qualité acoustique des bâtiments.

Les actions peuvent aussi concerner les substances chimiques ototoxiques. Ainsi, pour le grand public, les agents ototoxiques les plus à craindre sont des médicaments. Il suffirait donc de mener une campagne d’information auprès des professionnels de la santé (médecins généralistes, ORL) afin qu’ils préviennent les patients concernés des risques de sensibilité auditive liés à la prise de médicaments. Si ces personnes restent vigilantes quant aux niveaux sonores qui les entourent, les risques potentiels liés à la co-exposition pourraient être considérablement diminués.

Le médecin doit également se renseigner sur le milieu dans lequel travaille la personne : si cette personne, toujours sous traitements médicamenteux, reprend son travail dans une atmosphère bruyante avant la fin du traitement, le médecin devra l’informer des risques encourus. Il peut lui conseiller de porter un casque ou des bouchons de protection.

Le mécanisme des effets du bruit sur l’audition est maintenant bien connu, ce qui n’est pas totalement le cas des effets des agents ototoxiques. De ce fait, l’étude de la co-exposition est difficile. Les données scientifiques ne permettent pas d’établir actuellement les effets de la synergie du bruit et des substances ototoxiques à propos des pertes d’audition.

De plus, il serait intéressant de mener d’autres études afin de connaître les mécanismes d’action des agents ototoxiques combinés au bruit et de savoir à partir de quels seuils les effets de la co-exposition se font ressentir. De nouvelles expérimentations sur des animaux avec des doses plausibles et extrapolables à l’homme doivent être envisagées.

Information et Prévention ACOUPHENES sur WWW.BIORL.FR

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